A Misericórdia de Penela surgiu a 25 de Abril de 1559, quando D. Sebastião, Rei de Portugal, criou em Penela a confraria da Misericórdia. O ato régio resultou de um pedido feito por juízes, vereadores, procuradores e homens bons do concelho, que justificaram a sua solicitação com a existência de um elevado número de pessoas pobres e presos que necessitavam de assistência. Tomando-se, assim, indispensável socorrer os mais necessitados com esmola e outras obras de misericórdia.
Em 1810 o território Penelense foi então invadido pelas tropas de Napoleão e o espólio documental, existente à data, na albergaria desapareceu na totalidade. Os anos controversos das invasões Francesas trouxeram graves consequências às Santas Casas de todo país. Muitos dos seus benfeitores morreram e outros ficaram desprovidos de meios para cumprir as Obrigações pecuniárias. Consequentemente, os recursos da Misericórdia de Penela diminuíram drasticamente, agravada pela dificuldade de eleição dos elementos da Mesa e destes se manterem no seu cargo durante anos consecutivos.
Entre 1723 e 1816, a Santa Casa teve papel importante no ensino pois a pedido do Administrador do concelho, foi exigida a criação do ensino primário. Assim, a Misericórdia construiu de imediato uma escola primária, bem como ofereceu material didático, indispensável para o seu funcionamento. No entanto, os custos inerentes a esta nova resposta vieram agravar a situação económica da instituição. Contudo a nova missão da Misericórdia ia também, ao encontro do espírito das obras de misericórdia: "Ensinar os ignorantes".
Posteriormente e, após as invasões francesas, ao longo dos anos, foram levadas a efeito grandes transformações arquitetónicas, o que condicionou os elementos históricos da Misericórdia durante anos. Mais tarde foram efetuadas várias doações testamentárias à Santa Casa da Misericórdia de Penela. Estas doações evidenciam a boa vontade dos Penelenses em distribuir os seus bens aos doentes e pobres.
Contudo a missão da instituição não se resumia a dar de comer a quem tinha fome e a diminuir o número de pobres do concelho. A Misericórdia desempenhava, também, um papel aglutinador de diálogo com a população e de sensibilização dos habitantes, mantendo uma relação forte entre ambos.
A partir de 1902, a gestão da Misericórdia de Penela recebeu um outro desempenho, devido à doação feita pelo D. Albino Cordeiro, de todos os seus bens.
Em 1904, apenas oito elementos assumiram o juramento de exercer o lugar de mesários e o novo provedor, Dr. Albino Maria Cordeiro, trouxe varias mudanças.
Após a implementação da Republica, em 1910, o Governo provisório tomou medidas concretas para diminuir a "intromissão" da igreja na vida nacional. Nesta linha publicou um decreto-lei, conseguindo a separação da igreja do Estado. Esta lei levou a que os estatutos da Misericórdia fossem alterados.
O 25 de Abril de 1974 trouxe uma certa instabilidade na gestão da instituição. Em 1979 a Mesa Administrativa propôs a criação de um Centro de Dia para Idosos. A proposta foi aprovada por unanimidade pelos mesários, mas só passados 3 anos é que se reuniram os meios para a realização do referido projeto.
De há vinte cinco anos a esta parte e para apoiar os idosos e crianças do Concelho de Penela, com uma população envelhecida e isolada, foi construído o Lar residencial de idosos (1991), o edifício dos cuidados continuados e a unidade de fisioterapia, bem como uma creche. Esta estrutura permite apoiar cerca de duzentas e sessenta pessoas.
O restauro da Igreja da Misericórdia de Penela (1999) e a edição do livro "Misericórdia de Penela - servir e amar", de Mário Nunes, constituem passos importantes na defesa do património construído e imaterial de uma Instituição com 452 anos de existência.
A instituição tem também atividade relevante na área cultural, nomeadamente na defesa de tradições religiosas, com a participação da sua irmandade. Aliás a revitalização em curso da Irmandade é um marco importante, face ao desaparecimento das irmandades tradicionais religiosas.
Em 1991 o Lar de Idosos é inaugurado. A Santa Casa da Misericórdia de Penela dava, assim, mais um passo importante na prática de Ação Social com a admissão dos primeiros utentes.